乳腺癌新辅助治疗评估系统助“精准”成为治疗习惯
山东省肿瘤医院乳腺病中心 王永胜
2016年3月17日，《美国医学会杂志·肿瘤学》在线刊登了美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的一项关于乳腺癌新辅助治疗疗效评估系统的研究。该中心在之前曾提出并验证了一个乳腺癌新辅助治疗预后评估的系统（CPS＋EG），该系统的评估因素包括患者治疗前临床分期、治疗后病理分期、雌激素受体（ER）状态和肿瘤分级。而在该评估系统出现时，针对HER2阳性患者行曲妥珠单抗治疗还并不是常规方案。
这项新发表的研究，验证了新的ER阳性定义（≥1%）在CPS＋EG系统中的应用，同时更新了评估系统，即在原有评估因素中纳入了HER2状态。研究入组2377例女性乳腺癌患者（中位年龄50岁）；ER状态28%患者为1%，8.3%患者为1%～9%，62.8%患者≥10%。研究最终显示，HER2状态的纳入显著提高了评估系统的合理性，5年疾病特异性生存评估范围为48%～99%，提高了与预后相关的患者分层能力，新的评估系统被称为新辅助-生物分期系统（Neo-Bioscore）。
为了能够更好地理解Neo-Bioscore在新辅助治疗疗效评估中的应用价值，以及其在我国临床实践中的应用前景，我们邀请了山东省肿瘤医院乳腺病中心的王永胜教授针对这两方面的问题进行解读，详细内容请阅读本期B2～B3版。
随着对乳腺癌研究和认识的不断深入，在分子分型时代，肿瘤负荷（包括乳腺原发肿瘤大小和腋窝分期）对全身辅助治疗及其方案制定的重要性在不断降低。引领早期乳腺癌辅助治疗理念转变的《圣加伦乳腺癌国际共识》，于2011年首次提出，临床早期乳腺癌全身辅助治疗首先考虑肿瘤对治疗的反应性，兼顾复发风险（肿瘤负荷）与患者意愿；该理念在随后2013和2015年的《圣加伦乳腺癌国际共识》中不断得到强化。此外，该理念对乳腺癌新辅助化疗适应证的选择同样产生了重要影响，乳腺癌新辅助化疗的适应证不再仅仅依据临床分期，而应结合肿瘤分子分型、临床分期及患者意愿个体化确定：新辅助化疗的适应证显著前移，已成为所有需要辅助化疗患者的优选选择。
1 乳腺癌新辅助化疗研究的发展
1.1 过去四十年间，乳腺癌新辅助化疗研究设计经历了四个阶段
上世纪70～80年代：局部晚期乳腺癌术前化疗联合放疗的研究
意大利国立癌症研究所第1项新辅助治疗试验：（多柔比星＋长春新碱）×3→放疗→手术→辅助化疗；
美国MD安德森癌症中心、意大利国立癌症研究所随后进行的类似研究。
上世纪80～90年代：比较术前治疗与辅助治疗的研究：
NSABPB-18研究：AC（多柔比星＋环磷酰胺）×4→手术对比手术→AC×4；
EORTC10902研究：FEC（氟尿嘧啶＋表柔比星＋环磷酰胺）×6→手术对比手术→FEC×6；
NSABPB-27研究：AC×4→手术对比AC×4→多西他赛（T）×4→手术对比AC×4→手术→T×4。
上世纪90年代～2000年：改进治疗方案及联合靶向治疗的研究
GeparTrio研究：TAC×2后依据疗效分组，早期缓解组TAC×4对比TAC×6，→手术，无缓解组TAC×4对比（长春瑞滨＋卡培他滨）×4，→手术；
NOAH研究：蒽环/紫杉类-环磷酰胺＋甲氨蝶呤＋氟尿嘧啶（CMF）±曲妥珠单抗→手术；
CALGB40603研究：紫杉醇（P）周疗×12±卡铂±贝伐珠单抗→AC→手术。
2000年～今：评估新型药物的研究
NeoALTTO研究：P×12＋曲妥珠单抗对比P×12＋拉帕替尼对比P×12＋曲妥珠单抗＋拉帕替尼，→手术→FEC×3；
NeoSphere研究：T×4＋曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗对比T×4＋曲妥珠单抗对比T×4＋帕妥珠单抗对比曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗，→手术→FEC×3；
I-SPY2研究：P×12＋来那替尼对比P×12＋曲妥珠单抗，→AC×4→手术。
1.2 基因时代乳腺癌新辅助治疗临床研究的设计
基因组学研究时代，乳腺癌新辅助治疗临床研究的设计也在更高层面受到了更多挑战，但其具有的小（样本量）、快（终点替代指标）、准（针对具体亚型）、灵（转化研究）等特点，促使美国食品与药物管理局（FDA）认可通过新辅助化疗平台快速审批新药，大大降低了新药审批过程的时间和经济成本，其替代传统辅助治疗临床研究的前景更值得期待。
此外，新辅助治疗转化研究应纳入到新辅助治疗的临床研究中。前瞻性新辅助临床研究可在治疗的前、中、后期，分别对患者进行组织标本（将来有可能是液体活检）的采集，有助于对药物的疗效进行更全面的研究。
目前，已经能够非常明确的是，可通过新辅助治疗客观评估新药疗效，并且更准确地预测哪些患者能够从治疗中获益，对于未能达到病理缓解（pCR）的患者可能需要更改治疗策略。
2 pCR与RCB在新辅助治疗中的意义
新辅助乳腺癌协作研究组（CTNeoBC）的汇集分析证实：病理缓解（pCR）可以预测远期生存（无事件生存率[EFS]及总生存[OS]）；ypT0/isypN0定义的pCR与远期生存最佳关联、最为合理；pCR预测激素受体（ER）阳性乳腺癌EFS的关联性依赖于组织学分级，组织学Ⅲ级优于组织学Ⅰ级和Ⅱ级，pCR预测高侵袭性乳腺癌（HER2阳性及三阴性）EFS获益效应明确且显著；不同治疗组间能够带来生存改善的pCR提高比率尚不确定，但可能需要20%左右。上述pCR汇集分析是群体分析新辅助化疗后达到与未达到pCR患者的预后差异，单纯依赖pCR显然不足以个体化评估乳腺癌患者的预后，pCR是评估个体乳腺癌患者预后的重要指标，但不会是唯一指标。未达到pCR患者的预后在不同分子分型患者中明显不同，Luminal型患者的总体预后可能更多获益于术后的辅助内分泌治疗。
乳腺癌患者新辅助化疗后残留肿瘤负荷（RCB）与预后亦呈现一定的相关性，其在不同分子分型乳腺癌患者中的预后意义亦有差异。
ER阳性/HER2阴性患者新辅助治疗有效（RCB0/1）或稳定（RCB2）患者的预后显著优于疾病进展患者（RCB3），HER2阳性患者达到pCR（RCB0）与接近pCR（RCB1）患者的预后差异显著，而三阴性患者RCB0/1间预后相似，BCR0/1、RCB2、RCB3间预后具有显著差异（请见B3版图1）。因此，综合乳腺癌患者初始分期、新辅助化疗后残留肿瘤负荷、肿瘤的分子分型可能更有助评估个体患者新辅助化疗后的预后和后续辅助治疗。
3 Neo-Bioscore预后评估系统
MD安德森癌症中心的研究者研发的临床-病理分期联合ER、分级G（CPS＋EG）预后评估系统包括新辅助化疗前的初始临床分期、新辅助化疗后的病理分期、ER和分级状况等因素，对接受新辅助化疗患者的预后评估显著优于单纯依赖pCR。CPS＋EG产生于曲妥珠单抗（新）辅助治疗之前，未考虑到其对HER2阳性乳腺癌患者的良好疗效和预后改善，难以满足目前分子分型指导的靶向治疗时代的临床实践。
通过2377例接受新辅助化疗的患者队列，该研究团队建立的新辅助-生物分期系统（Neo-Bioscore）在CPS＋EG的基础上纳入HER2状态，强调了肿瘤生物学特性（ER、HER2状态及分化程度）对患者预后的重要性并将其与患者的初始临床分期及新辅助化疗后的病理分期（新辅助治疗前后肿瘤负荷及治疗效果）有机结合，进一步优化了接受新辅助化疗患者的分期和预后评估，有助于医患之间对预后及后续辅助治疗选择的交流（表1，表2）。例如，同样达到pCR的患者，因其初始临床分期、分化程度、分子分型不同，其预后存在显著差异（表3）；而对于更多未达到pCR患者的预后，亦可更为准确地评估。
4 我国乳腺癌新辅助治疗疗效评价现状
随着我国乳腺癌新辅助治疗的广泛开展，2015年由病理医生和临床医师共同制定和发表了《乳腺癌新辅助化疗后的病理诊断专家共识》，包括新辅助化疗后乳腺标本的取材、新辅助化疗后乳腺标本的病理评估及新辅助化疗后的淋巴结评估等。该专家共识强调了准确评估新辅助化疗后的病理反应并予以报告的重要性。
在2012版《世界卫生组织（WHO）乳腺肿瘤组织学分类》列举的8个评估系统中，国内目前应用较多的是Miller-Payne（MP）系统。该系统将新辅助化疗前的粗针穿刺标本与化疗后的手术标本进行比较，主要针对新辅助化疗后残余肿瘤的细胞丰富程度进行评估。
MP系统虽然应用广泛，但也有其不足之处。例如化疗后肿瘤细胞密度不均一时MP分级的应用有一定困难，粗针穿刺标本中的细胞丰富程度有时并不能代表整个肿瘤的细胞密度等。
5 Neo-Bioscore评估系统在中国应用的可行性
2015年《圣加伦乳腺癌国际共识》认可pCR是高侵袭性乳腺癌亚型的强力预后指标，该型患者新辅助化疗后未达到pCR，应接受术后进一步的辅助全身治疗。
2015年圣安东尼奥乳腺癌会议报道的CREATE-X/JBCRG-04多中心研究显示，新辅助化疗后未达到pCR的HER2阴性乳腺癌患者应用卡培他滨辅助治疗可以显著改善无病生存率及OS；综合评估治疗的获益与不良反应支持该类患者新辅助化疗后接受卡培他滨辅助治疗，但治疗获益预测需要进一步的研究。该研究被评价为新辅助化疗后未达到pCR患者处理的重大发现，在此之前大多数学者并不认可更多的化疗会带来生存获益。目前，HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗后未达到pCR的后续辅助治疗选择的临床研究正在进行中。
临床实践中，Neo-Bioscore评估系统的应用不仅可以准确评估众多未达到pCR患者的预后，亦可鉴别获得pCR但仍存在较高复发风险的亚组人群，有助于个体化设计患者的后续强化辅助治疗，以期改善生存、有效避免过度治疗及治疗不足。
Neo-Bioscore评估系统还有助于新辅助治疗后临床研究的患者筛选，纳入具有较高复发风险的患者可以减少临床试验入组的患者数目、降低研究费用、更好地进行治疗获益预测。
Neo-Bioscore评估系统纳入的指标包括初始临床分期、新辅助化疗后的病理分期、ER、分级及HER2状况，临床容易获得、重复性好，评分计算简单明了，易于临床掌握和推广应用，相信将会对利用新辅助治疗平台推进我国乳腺癌个体化治疗、进一步改善治疗效果发挥积极的推动作用。
JAMA Oncol. 2016 Mar 17. [Epub ahead of print]
The Neo-Bioscore Update for Staging Breast Cancer Treated With Neoadjuvant Chemotherapy: Incorporation of Prognostic Biologic Factors Into Staging After Treatment.
Mittendorf EA, Vila J, Tucker SL, Chavez-MacGregor M, Smith BD, Symmans WF, Sahin AA, Hortobagyi GN, Hunt KK.
The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston.
IMPORTANCE: We previously described and validated a breast cancer staging system (CPS+EG, clinical-pathologic scoring system incorporating estrogen receptor-negative disease and nuclear grade 3 tumor pathology) for assessing prognosis after neoadjuvant chemotherapy using pretreatment clinical stage, posttreatment pathologic stage, estrogen receptor (ER) status, and grade. Development of the CPS+EG staging system predated routine administration of trastuzumab in patients with ERBB2-positive disease (formerly HER2 or HER2/neu).
OBJECTIVE: To validate the CPS+EG staging system using the new definition of ER positivity (≥1%) and to develop an updated staging system (Neo-Bioscore) that incorporates ERBB2 status into the previously developed CPS+EG.
DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS: Retrospective review of data collected prospectively from January 2005 through December 2012 on patients with breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy at The University of Texas MD Anderson Cancer Center.
MAIN OUTCOMES AND MEASURE: Prognostic scores were computed using 2 versions of the CPS+EG staging system, one with ER considered positive if it measured 10% or higher, the other with ER considered positive if it measured 1% or higher. Fits of the Cox proportional hazards model for the 2 sets of prognostic scores were compared using the Akaike Information Criterion (AIC). Status of ERBB2 was added to the model, and the likelihood ratio test was used to determine improvement in fit.
RESULTS: A total of 2377 patients were included; all were women (median age, 50 years [range, 21-87 years]); ER status was less than 1% in 28.9%, 1% to 9% in 8.3%, and 10% or higher in 62.8%; 591 patients were ERBB2 positive. Median follow-up was 4.2 years (range, 0.5-11.7 years). Five-year disease-specific survival was 89% (95% CI, 87%-90%). Using 1% or higher as the cutoff for ER positivity, 5-year disease-specific survival estimates determined using the CPS+EG stage ranged from 52% to 98%, thereby validating our previous finding that the CPS+EG score facilitates more refined categorization into prognostic subgroups than clinical or final pathologic stage alone. The AIC value for this model was 3333.06, while for a model using 10% or higher as the cutoff for ER positivity, it was 3333.38, indicating that the model fits were nearly identical. The improvement in fit of the model when ERBB2 status was added was highly significant, with 5-year disease-specific survival estimates ranging from 48% to 99% (P < .001). Incorporating ERBB2 into the staging system defined the Neo-Bioscore, which provided improved stratification of patients with respect to prognosis.
CONCLUSIONS AND RELEVANCE: The Neo-Bioscore improves our previously validated staging system and allows its application in ERBB2-positive patients. We recommend that treatment response and biologic markers be incorporated into the American Joint Committee on Cancer staging system.
PMID: 26986538
DOI: 10.1001/jamaoncol.2015.6478